Migreeni pähkinänkuoressa
III. Migreenin patofysiologia

Migreeni on monitekijäinen sairaus, jonka patofysiologia on jopa hämmentävän mutkikas. Tietyt perusmekanismit ja -rakenteet ovat kuitenkin yhteisiä kaikille migreenipotilaille ja toimivat kohtauksen aikana samalla lailla.

Migreenikohtaus on perusluonteeltaan hermoston stereotyyppinen tapa reagoida moniin ulkoisiin tai sisäisiin ärsykkeisiin. Kerta toisensa jälkeen nämä provosoivat tekijät käynnistävät saman reaktion keskushermostossa - migreenikohtauksen. Migreenialttius on se sisäsyntyinen ja osin perinnöllinen herkkyys millä edellä mainittu reaktio laukeaa.

Aivokuori, hypotalamus, aivorunko, parasympaattinen hermosto ja viides aivohermo kipuratoineen ovat keskeisin osa migreenin neuroanatomiaa.

Migreenin neuroanatomiaa

Kuvan 1 taulukkoon on kerätty pähkinänkuoressa migreenioireiden taustalla piilevät rakenteet ja mekanismit.

Migreenikohtauksen voi nähdä keskushermostorefleksinä, joka laukeaa, kulkee oman ratansa ja sammuu aikanaan, joko itsestään tai lääkityksen vaikutuksesta.

Migreeniaura

Aurallisen migreenin tyyppioire on näköhäiriö, jossa on mukana sahanterämäistä värisevää piirrettä 2 . Se laajenee hitaasti ja kestää n. 20-30 minuuttia. Tätä seuraa muutamien kymmenien minuuttien oireeton vaihe, jonka jälkeen alkaa kova, toispuoleinen ja sykkivä päänsärky. Oireen taustalla uskotaan olevan ns. CSD-ilmiön (CSD = cortical spreading depression). Teoria sai alkunsa jo 1940-luvulla, kun Leao ärsytti koe-eläinten aivokuorta ja sai näin aikaan hitaasti etenevän aktivaatioaallon, jota seurasi toiminnan vaimeneminen ja verenkiertomuutoksia. Yhtäläisyydet tyypillisen migreeniauran (hidas laajeneminen, värinä, värinää seuraava näkökenttäpuutos) ja CSD:n välillä ovat ilmeiset.

Nykyajan kuvantamismenetelmät (kuten magnetoenkefalografia (MEG) ja funktionaalinen magneettikuvantaminen (fMRI)) ovat varmistaneet CSD-tyyppisen ilmiön esiintymisen myös ihmisen aivokuorella migreeniauran aikana.

Migreenipäänsärky

CSD aktivoi, ainakin eläinkokeissa, viidennen aivohermon verisuonia hermottavan osan (trigeminovaskulaarijärjestelmän) ja voi siten olla päänsäryn aiheuttaja 3 . Viive aurasta päänsärkyyn selittyy sillä, että aktivaatioaallon vapauttamat välittäjäaineet (kuten vety- ja kaliumionit, typpioksidi, arakidonihappo, glutamaatti) kulkeutuvat hitaasti neuroneista verisuonen seinämään ja ärsyttävät siellä kipupäätteitä. Vaikka aivokudos itse ei tunne kipua, aivotoiminta, tässä tapauksessa migreeniaura, voi sitä tuottaa.

CSD selittää uskottavasti migreeniauran synnyn. Valtaosalla potilaista ei kuitenkaan ole auraa vaan kohtaus alkaa prodromaaoireilla tai suoraan päänsäryllä. On epäilty, että näillä henkilöillä CSD etenee aivoalueilla, joissa aktivaatioaalto ei saa aikaan neurologisia oireita. On esitetty että nimenomaan hypotalamus, aivorunko ja pikkuaivot olisivat auraoireiden suhteen mykkiä alueita. Sen sijaan niistä löytyy riittämiin kivun aistimiseen liittyviä rakenteita. Trigeminuksen aivorunkotumake, serotonergiset raphe-tumakkeet ja noradrenerginen locus coeruleus ovat kaikki mahdollisia migreenikeskuksia, kuten myös talamus aivorungon yläosassa.

Autonominen hermosto, nimenomaan sen parasympaattinen osa, on selvästi aktiivinen kohtauksen aikana. Pahoinvointi, oksentelu ja muut vatsaoireet hallitsevat päänsäryn lisäksi taudinkuvaa. Migreenin läheisen sukulaisen, sarjoittaisen päänsäryn (Cluster- tai Hortonin päänsärky) silmä- ja nenäoireet (kyynelvuoto, nenän tukkoisuus, silmän punoitus) sopivat niin ikään johtumaan parasympaattisen hermoston toiminnasta. Vastaavat oireet ovat tuttuja myös migreenipotilaille.

Miksi migreenikohtaus alkaa

Teoria migreenistä keskushermostosairautena sai tieteellistä näyttöä 1995, jolloin Weiller kollegoineen osoitti PET:lla (positron emission tomography) aivorunkoaktivaation migreenikohtauksen aikana. Samoihin aikoihin selvisi myös että harvinainen migreenimuoto, familiaalinen hemipleginen migreeni (FHM), johtui joissakin suvuissa kalsiumkanavageenin mutaatiosta.

Nämä havainnot johtivat siihen, että migreeni mutatoitui ionikanavasairaudeksi, jonka kohtausgeneraattori sijaitsi aivorungossa. Myöhemmin selvisi kyllä, että tavallisessa aurattomassa tai aurallisessa migreenissä ionikanavien merkitys on vähäinen. Aivorunkoaktivaatiokin saattaa olla paremminkin merkki kipua inhiboivien ratojen toiminnasta, ei niinkään migreenin generoinnista. Tästä huolimatta jotain aivan merkittävää oli selvinnyt migreenin perusluonteesta, sillä ionikanavasairauksilla on yleisestikin ottaen taipumus oireilla kohtauksina ja migreenin prodromaalivaihe sopii hyvin saamaan alkunsa aivorungon ja hypotalamuksen alueelta.

Nykyteorian mukaan hypotalamus 4 käynnistää migreenikaskadin ja sitä välittävät aivorunkorefleksit. Seurauksena on verisuonten laajeneminen ja steriili tulehdusreaktio aivokalvoilla. Tulehtuneet verisuonet sykkivät kivuliaasti ja trigeminushermo välittää tästä viestin aivorunkoon, talamukseen ja lopulta aivokuorelle, jossa potilas aistii sykkivän epämiellyttävän migreenikivun. Aivorunko, parasympaattinen hermosto ja trigeminovaskulaarijärjestelmä pitävät yllä noidankehää, joka johtaa kipukierteeseen. Puhutaan trigeminoautonomisesta refleksistä, joka ei ole ylempien aivokeskusten valvonnassa. Tästä seuraa se, että kipu saa jatkua hallitsemattomana.

Kohtauksille altistava perinnöllinen migreeniherkkyys

Jo ennen 2010-lukua genetiikka antoi vahvan panoksen migreenitutkimukselle. Hemiplegisen migreenin kolme valtageeniä, ATP1A, SCN1A, CACNA1A löytyivät. Kaikki kolme liittyvät keskushermoston herkkyyteen vaikuttamalla ionikanavien kautta hermosynapsien toimintaan. Tämä antaa selityksen hemiplegisen migreenin kohtausluonteelle, sillä ionikanavasairaudet aiheuttavat kohtausoireita keskushermoston ulkopuolellakin, esimerkiksi sydämen rytmihäiriöitä. Hemipleginen migreeni selittää kuitenkin vain pienen osan migreenistä ja migreenigeenitutkimus jatkui vilkkaana. Migreenisukuja analysoimalla löydettiin useita migreeniin kytkeytyviä alueita perimästä.

Kuitenkin vasta koko perintöaineksen kattavat assosiaatiotutkimukset (genome-wide association studies, GWAS) olivat läpimurto migreenigenetiikassa. Vuoteen 2018 mennessä Aarno Palotien ja Suomessa Maija Wessmanin johtama ryhmä (the International Headache Genetics Consortium) on löytänyt yhteensä 28 varmaa tavallisen migreenin geeniä 5 . Samalla migreenin geneettisen monimuotoisuuden laajuus on alkanut hahmottua. Geenilöydösten merkitys vaihtelee suuresti sen mukaan tarkastellaanko väestöä, auratonta, aurallista vai hemiplegistä migreeniä. Uusien migreenigeenien yhteys taudin patofysiologiaan on vasta kirkastumassa, mutta muutamia yleistyksiä voi jo nyt esittää. Neuronit, glia, glutamaatti- ja ionikanavat näyttävät olevan migreenin ytimessä. Geeneistä TPRM 8 on erityisen mielenkiintoinen, sillä sitä tutkitaan myös neuropaattisen kivun yhteydessä. Se koodittaa kylmän aistimiseen liittyvää ionikanavaa.

Miksi migreeni kroonistuu

Migreenin kroonistumisella tarkoitetaan kohtauksittaisen taudin muuttumista jatkuvaksi päänsärkykierteeksi. Kroonisesta migreenistä puhutaan, kun särkypäiviä on ainakin 15 kuukaudessa yli 3 kuukauden ajan.

Migreenin kroonistumisen taustalla ovat samat ilmiöt kuin yleensäkin kivun pitkittyessä: perifeerinen ja sentraalinen sensitaatio.

Migreenin yhteydessä perifeerisellä sensitaatiolla tarkoitetaan kohtauksen aikaista ja trigeminuksen kipusäikeiden välittämää steriiliä tulehdusreaktiota verisuonen seinämässä. Tästä johtunee migreenikivun sykkivä luonne. Kohtauksen alkaessa sykintä on helposti hoidettavissa migreenin akuuttilääkkeillä, kuten triptaaneilla.

Tilanne muuttuu kun kohtaus pitkittyy. Jatkuvat kipuimpulssit herkistävät trigeminuksen aivorunkotumakkeen ja tämän jälkeen ärsyke kuin ärsyke alkaa ylittää kipukynnyksen. Valot, äänet ja liike tuntuvat epämiellyttäviltä lisäten kivun intensiteettiä ja kestoa. Vaikka kohtaus loppuisikin hetkeksi, se laukeaa helposti uudelleen, jonka seurauksena kohtaukset seuraavat toisiaan. Puhutaan sentraalisesta sensitaatiosta, jonka taustalla ovat muutokset mm. aivojen serotoniini-, glutamaatti-, magnesium- ja prostaglandiinitasapainossa. Sentraalisen sensitaation kehityttyä pelkät kohtauslääkkeet eivät enää riitä katkaisemaan noidankehää. Tiheään toistuva lääkitys jopa pahentaa tilannetta aiheuttamalla lääkepäänsäryn. Kivuttomat päivät vähentyvät ja kipuradoilla ei ole aikaa toipua eikä herkistymisilmiöllä palautua . Migreeni on kroonistunut ja kohtauksia on lähes päivittäin, määritelmän mukaan ainakin joka toinen päivä.

Migreenin perusluonne

Muinaisina aikoina migreenin ajateltiin johtuvan oksennuksena vapauteen pyrkivistä vatsahöyryistä, keskiajalla verentungoksesta aivokalvoilla, 1800-luvulla keskushermostomyrskystä ja 1900-luvulla pään verisuonten supistumisesta, johon elimistö reagoi voimakkaalla verisuonten laajenemisella.

Nykyopin mukaan migreeniä luonnehtivat parhaiten herkät aivorunkorefleksit ja tehokkaat kipuradat. Perusongelma on keskushermostossa, ei aivoverisuonissa, kuten aiemmin epäiltiin. Keskushermosto vie ja verisuoni vikisee, tosin kohtauksen aikana hyvin äänekkäästi sykkien.

Migreenin ydin voi hyvinkin olla hermosolun, hermotukisolun (gliasolu) ja aivoverisuonen vuorovaikutuksessa. Migreenipotilaan aivoissa viesti välittyy synapsiraon yli hermosolusta toiseen tavanomaista tehokkaammin. Kaiken lisäksi teho näyttää kasvavan, kun synapsi on toistuvassa käytössä. Tehokas synapsitoiminta johtaa hypotalamuksessa kohtauksen käynnistymiseen, aivokuorella toistuviin CSD-aaltoihin ja auralliseen migreeniin. Aivorungossa vastaavanlaiset ilmiöt aiheuttavat aisti-impulsseja (kipu, valo, ääni, liike) kurissa pitävien ratojen pettämisen ja verenkiertorefleksien laukeamisen ja kipua tuottavien välittäjäaineiden, kuten prostaglandiinien ja CGRP:n vapautumisen. Parasympaattinen aktivaatio ottaa vallan ja kaikki aistit (kipu, näkö, kuulo, liike, haju) valpastuvat aivorunkovaimennuksen puuttuessa 6 .

Lopputulos on tuttu kaikille migreenipotilaille. Haukotuttaa, ohimo sykkii, liikkuminen tekee pahaa, oksettaa, valo ja äänet häiritsevät, on maattava hiljaa paikallaan pimeässä huoneessa. Migreenikohtaus on täydessä vauhdissa.

Bolay H, Reuter U, Dunn AK, Huang Z, Boas DA, Moskowitz MA. Intrinsic brain activity triggers trigeminal meningeal afferents in a migraine model. Nat Med. 2002; 8: 136-42.; Zhang X, Levy D, Noseda R, Kainz V, Jakubowski M, Burstein R. Activation of meningeal nociceptors by cortical spreading depression: implications for migraine with aura. J Neurosci. 2010; 30: 8807-14.

Bowyer SM, Aurora KS, Moran JE, Tepley N, Welch KM. Magnetoencephalographic fields from patients with spontaneous and induced migraine aura. Annals of Neurology. 2001; 50: 582-7.; Hadjikhani N, Sanchez Del Rio M, Wu O, Schwartz D, Bakker D, Fischl B, et al. Mechanisms of migraine aura revealed by functional MRI in human visual cortex. The Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2001; 98: 4687-92.

Burstein R. Deconstructing migraine headache into peripheral and central sensitization. Pain. 2001; 89: 107-10.; Dodick D, Silberstein S. Central sensitization theory of migraine: clinical implications. Headache 2006;46 suppl 4:S182-91.

Burstein R, Collins B, Jakubowski M. Defeating migraine pain with triptans: a race against the development of cutaneous allodynia. Ann Neurol 2004;55:19-26.

Dodick D, Silberstein S. Central sensitization theory of migraine: clinical implications. Headache 2006;46 suppl 4:S182-91.

Ducros A, Tournier-Lasserve E, Bousser M-G. The genetics of migraine. Lancet Neurology 2002;1:1285-93.

Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia. 2013;33(9):629-808.

Leão AAP. Spreading depression of activity in cerebral cortex. J Neurophysiol. 1944; 7: 159–390.

Ophoff RA, Terwindt GM, Vergouwe MN, van Eijk R, Oefner PJ, Hoffman SM, et al. Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca2+ channel gene CACNL1A4. Cell. 1996; 87: 543-52.

Tfelt-Hansen PC, Koehler PJ. One hundred years of migraine research: major clinical and scientific observations from 1910 to 2010. Headache. 2011; 51: 752-78.

Weiller C, May A, Limmroth V, Juptner M, Kaube H, Schayck RV, et al. Brain stem activation in spontaneous human migraine attacks. Nat Med. 1995; 1: 658-60.

Wessman M, Kaunisto MA, Kallela M, Palotie A. The molecular genetics of migraine. Ann Med. 2004; 36: 462-73. Anttila V, Stefansson H, Kallela M, Todt U, Terwindt GM, Calafato MS, et al. Genome-wide association study of migraine implicates a common susceptibility variant on 8q22.1. Nat Genet. 2010; 42: 869-73. Anttila V, Wessman M, Kallela M, Palotie A. Towards an understanding of genetic predisposition to migraine. Genome Med. 2011; 3: 17. Chasman DI, Schurks M, Anttila V, de Vries B, Schminke U, Launer LJ, et al. Genome-wide association study reveals three susceptibility loci for common migraine in the general population. Nat Genet. 2011; 43: 695-8. Anttila V, Winsvold BS, Gormley P, Kurth T, Bettella F, McMahon G, et al. Genome-wide meta-analysis identifies new susceptibility loci for migraine. Nat Genet. 2013.

Yarnitsky D, Goor-Aryeh I, Bajwa ZH, Ransil BI, Cutrer FM, Sottile A, et al. 2003 Wolff Award: Possible parasympathetic contributions to peripheral and central sensitization during migraine. Headache. 2003;43(7):704-14.

1
2
3
4
5
6